SYNGAP1 wordt veroorzaakt door een typ fout (een foutje) in het DNA die ervoor zorgt dat 50% van het functionele SYNGAP1-eiwit niet meer tot expressie komt. De meest effectieve upstream-behandeling zou dit weer terugbrengen naar 100% in elke cel waar het normaal aanwezig hoort te zijn. Dit kan op twee manieren gebeuren: door de typ fout zelf te repareren, of door de functie van het gen zodanig te modificeren dat het meer werkend eiwit gaat produceren.

Gene Replacement Therapy (GRT) / Gentherapie met genvervanging
Gentherapie met genvervanging (Gene Replacement Therapy, GRT) introduceert een blok DNA dat codeert voor een gen in een set doelcellen. Dit van buitenaf aangeleverde gen (ook wel transgen genoemd) kan een niet-functioneel gen vervangen door een werkend exemplaar. Deze aanpak bevindt zich al in de klinische trial-fase voor verschillende neurologische aandoeningen, bij farmaceutische bedrijven zoals Taysha Gene Therapies (bijv. voor Rett-syndroom met TSHA-102, AAV9-gebaseerd, in pivotal trials sinds 2025/2026) en Lysogene (bijv. voor mucopolysaccharidose type IIIA/Sanfilippo A met LYS-SAF302, AAVrh10-gebaseerd, fase II/III). Een belangrijke uitdaging voor SYNGAP1 is dat het gen erg groot is: het codeert voor een eiwit van 1.343 aminozuren in de belangrijkste isoform (ter vergelijking: de gemiddelde eiwitgrootte is ongeveer 300 aminozuren). Dit maakt het moeilijk om het volledig in de momenteel beschikbare afleveringsmechanismen te verpakken, met name AAV-vectoren (zie hieronder voor meer info over AAV). Er worden technieken ontwikkeld om dit grootteprobleem te overwinnen, bijvoorbeeld door een “mini-gen” af te leveren dat het grootste deel of alle functies van het volledige gen behoudt. DNA bevat vaak secties die niet essentieel zijn voor de uiteindelijke werking van het gen, waardoor het mogelijk is om deze weg te knippen en een compacter mini-gen te creëren. Het construeren van een functioneel mini-gen vereist echter uitgebreide analyse en expertise.

​​Base / Prime Editing 

Base- en prime-editing zijn nieuw ontwikkelde mechanismen om DNA-sequenties zeer precies te wijzigen en schadelijke varianten te corrigeren. Ze zijn gebaseerd op het CRISPR/Cas9-genbewerkingssysteem, maar vermijden de problematische knip in het DNA. In plaats van een dubbele strengbreuk (zoals bij klassieke CRISPR/Cas9) maakt base-editing precieze wijzigingen van enkele nucleotiden mogelijk, en dat op één streng van het DNA. Dit beperkt risico’s op onbedoelde mutaties aanzienlijk. Prime-editing gaat nog een stap verder: het maakt het mogelijk om grotere stukken DNA te corrigeren, zoals kleine inserties, deleties of vervangingen van sequenties, met een extreem hoge precisie en zonder dubbelstrengsbreuk. Op het moment van schrijven (februari 2026) is CRISPR-genbewerkingstechnologie nog steeds cutting-edge (voorhoede van de wetenschap) – het staat aan de absolute voorhoede van de wetenschap en wordt snel verder ontwikkeld. Maar de deur staat nu open voor een echte “correctie” van ziekteveroorzakende genetische varianten, niet alleen voor SYNGAP1, maar voor veel andere genetische aandoeningen.

​Over Adeno-Associated Virus (AAV)
Veel van de hierboven beschreven therapieën gebruiken AAV als afleveringsmechanisme. Met name AAV9 kan de bloed-hersenbarrière (BBB) efficiënt passeren en hersencellen zoals neuronen infecteren, waardoor het een goede keuze is voor de behandeling van neurologische aandoeningen. AAV9 heeft echter een beperkte capaciteit (ongeveer 4,7 kb), waardoor het een uitdaging is om grotere genen zoals SYNGAP1 erin te passen. Andere technieken kunnen wel met een AAV-afleveringssysteem worden gebruikt, omdat deze strategieën kleinere genetische ladingen verpakken, zoals:

• het targeten van regulatoire elementen (bijv. promotoren of enhancers om expressie te verhogen),

• mini-genen (een ingekorte, maar functionele versie van het gen),

• PTC read-through (middelen die premature stopcodons laten doorlezen, zodat een volledig eiwit kan worden gemaakt).

AAV-vectoren hebben enkele duidelijke kenmerken:In tegenstelling tot een ASO is het een “one-shot” behandeling (eenmalige toediening). Zodra het virus de doelcellen infecteert, gaat het effect niet verloren totdat die cellen delen. Neuroen delen niet snel, dus het effect kan jarenlang aanhouden. Sommige bedrijven investeren in AAV re-dosing platforms (herdoseringstechnologieën) die het mogelijk maken om indien nodig meerdere AAV-doses toe te dienen. AAV is een virus en kan een immuunrespons uitlokken, vooral bij oudere patiënten die door natuurlijke blootstelling anti-AAV-antistoffen hebben ontwikkeld. AAV heeft een beperkte weefsel-specifieke targeting, wat kan leiden tot mogelijke toxiciteit in andere organen (bijvoorbeeld de lever, waar veel AAV na systemische toediening naartoe gaat).

Hoewel AAV-technologie nog steeds een leidende en zeer veelbelovende methode is om stoffen in de hersenen af te leveren, is het belangrijk om deze uitdagingen in de gaten te houden en te zien hoe ze mogelijke behandelingen voor SYNGAP1-gerelateerde aandoeningen kunnen beïnvloeden.